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光声双模态纳米探针在肝成像中的应用(2)

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关键词:

摘要：

1.8 统计学方法采用SPSS 19.0软件，生物分布结果以±s表示，采用t检验进行比较，P＜0.05表示差异有统计学

2 结果

2.1 131I-LBI-NPs的标记率及光谱和粒径测定以聚酰胺薄膜/生理盐水为层析体系进行测定，标记率达90%以上。通过动态光散射测定纳米颗粒的粒径大小为86.4 nm，且形态分布均匀（图1）。通过测定吸收光谱可见，其在705 nm及780 nm有2个明显的吸收峰，与ICG的吸收峰一致，证明ICG被包裹在白蛋白内。

2.2 131I-LBI-NPs在小鼠体内的分布生物分布实验结果显示，通过静脉给药后131I-LBI-NPs纳米颗粒在小鼠体内主要分布于肝组织上（P＜0.05），见表1。肝的摄取在60 min达到最高，为（55.）%ID/g。在受体抑制后，60 min时间点的摄取下降到（37.）%ID/g，抑制效果明显，差异有统计学意义（P＜0.05），证明纳米颗粒的肝脏摄取与ASGP受体靶向有关。在前期阶段，相对于脾、胃等其他正常组织或器官，心脏和血液的分布较高，但随着时间的延长清除较快。在240 min时，放射性标记物在胃的分布很高，仅次于肝脏摄取，而在其他器官中，放射性标记物的分布值更低，肝脏与其他器官差异均有统计学意义（P＜0.05），可能与脱碘有关。240 min后，在其他器官中，131I-LBI-NPs的分布较少。

图1 127I-LBI-NPs粒径分布（A）及127I-LBI-NPs吸收光谱（B）

表1 131I-LBI-NPs在小鼠体内的生物分布（±s，%ID/g，n=4）组织不同时间各组织的放射性摄取5 min 30 min 60 min 240 min 60 min抑制心脏 11. 6. 4. 1. 6.肝41. 4 6. 5 5. 3 4. 3 7.肺8. 4. 3. 2. 4.肾3. 2. 2. 1. 2.脾6. 7. 5. 4. 5.胃2. 2. 3. 9. 4.骨1. 1. 0. 0. 0.肉1. 0. 0. 0. 0.肠1. 2. 2. 4. 3.血液 9. 4. 4. 2. 6.

2.3 SPECT成像实验 SPECT显像可见，与生物分布的结果一致，放射性主要集中于肝脏，而在其他器官中分布较少（图2）。在60 min时，肝脏上的分布最高，由此在60 min会得到更佳的成像效果。由于提前注射了NaI溶液进行甲状腺抑制，故显像中未观察到甲状腺上有明显的放射性信号存在。为了更好地与各组织器官进行对位匹配，同时进行CT的辅助定位成像。

2.4 光声成像实验与SPECT成像不同，光声成像无法进行全身成像，故只能采集肝脏部位的光声信号。由显像结果可见，与注射前相比，注射后肝脏上的光声信号明显增加，说明探针在肝脏的分布明显（图3）。与生物分布及SPECT显像结果一致，其在60 min时间点，肝脏分布达到最高值。

图2 131I-LBI-NPs在小鼠体内的SPECT成像

图3 131I-LBI-NPs在小鼠肝脏的光声信号

3 讨论

多模态成像探针的构建需要合适的平台，而高灵敏度、智能化、具有独特物理与化学性质的纳米材料在这方面优势非常明显，能够最大限度地满足多模式成像探针的制备需求。通过结构设计、可控合成及表面修饰，可以得到功能丰富、生物相容性良好的纳米材料，从而实现具有靶向功能的多模态成像。本研究采用牛血清白蛋白作为骨架。牛血清白蛋白由多种氨基酸残基组成，其相对分子质量约为66×103，在结构上有多个二硫键，其独特的结构可以作为多种染料或小分子药物的载体[9-11]。还原型谷胱甘肽可使白蛋白上的二硫键断裂，这一断裂在聚集的过程有利于对ICG等染料进行包裹形成纳米颗粒[12]。本研究在设计上也正是利用了白蛋白的这一特性。此外，白蛋白结构上的酪氨酸基团是碘标记的常用基团。选择氯胺-T法进行标记，效率高、重复性好，是目前使用较多的碘标记方法。

光声成像实验结果显示，静脉注射后131I-LBI-NPs主要分布于肝脏。通常大颗粒的纳米颗粒可能会在脾和肺上聚集较多。但本研究中，脾和肺的聚集量较少，可能与探针进行了半乳糖修饰有关。成功的半乳糖修饰更有利于帮助纳米颗粒靶向肝脏部位，提高肝的摄取率。

目前，99Tcm在临床上应用更为广泛，主要是由于Mo-Tc发生器的推广应用，该发生器大大简化了核素获取途径。同时，99Tcm标记药物大多可以实现药盒化，简化了标记步骤。99Tcm的半衰期较短，仅有6 h，纳米颗粒的制备及纯化时间较长，故本研究采用半衰期更长的131I核素，其除可用于SPECT成像外，还可用于放射性核素治疗。此外，125I也可用于SPECT成像。在标记位点的选择上，通过氯胺-T法进行标记可使放射性碘标记在白蛋白结构上的酪氨酸基团。而99Tcm的标记需通过化学反应引入双功能螯合剂，该过程可能会对蛋白结构造成破坏。

本研究中，由生物分布的结果可见，131I-LBI-NPs在体内会存在脱碘过程，因此在60 min时间点或更早的时间点进行成像，可以保证成像质量。尽管SPECT成像技术在肝脏疾病成像中优势明显，但由于131I为放射性核素，会产生辐射剂量的问题。光声成像不需要运用放射性核素进行成像，更为安全。但由于穿透深度的不足，目前主要用于浅表组织检测或小动物实验。此外，其无法像SPECT成像一样提供全身成像信息。在以往的小动物光声成像实验中，大多以肿瘤的血管成像为主。光声成像用于肝脏组织的报道很少。因此，本研究可以为光声的肝成像提供借鉴。鉴于其在肿瘤血管成像方面的独特优势，使之有可能在肝脏肿瘤的检测中发挥重要作用。当然，由于不同的成像方法存在明显的优缺点，且关注点不同，目前光学成像与核医学成像无法相互替代。不同成像模式之间更多的是互补关系。将SPECT及光声2种成像手段进行融合，并研究该结合模式在监测肝脏疾病尤其是肝脏肿瘤方面的表现具有重要意义，该策略也为医院和患者提供了更多的选择。同时，将这2种显像信息进行匹配，可以大大提高诊断的准确性，符合精准医疗的要求。

文章来源：《声学学报》网址: http://www.sxxbzz.cn/qikandaodu/2021/0309/543.html